Expandiendo el enfoque químico
Química combinatoria: la química combinatoria se puede definir como la síntesis rápida o la simulación por computadora de un amplio número de moléculas diferentes pero relacionadas estructuralmente. Esta metodología tiene sus raíces en investigación conducida en la década de 1960 sobre síntesis de péptidos en estado sólido. El campo ganó amplio reconocimiento a mediados de la década de 1990, sobre todo otra vez por su papel en la síntesis masiva de péptidos y de bibliotecas de oligonucleótidos. Por esa misma época, mejoras tecnológicas en filtros de alto rendimiento (high-throughput screening, HTS) que incluyeron robótica y plataformas de síntesis altamente paralelas, condujeron a la alta disponibilidad de grandes conjuntos de compuestos para su selección biológica. La química combinatoria ha sido abrazada con fuerza por la industria farmacéutica para la síntesis de compuestos promisorios, en el proceso de descubrimiento de medicamentos. Sin embargo, este enfoque al inicio no fue adoptado por muchas empresas de agroquímicos para la síntesis de herbicidas, sobre todo por cuanto la cantidad de químicos producida es muy pequeña para la selección posterior con plantas enteras. Esta situación cambió en años recientes a medida que las compañías adoptan sistemas HTS miniaturizados así como ensayos in vitro que requieren cantidades muy inferiores de químicos.
QSAR y métodos de simulación relacionados: QSAR (del Inglés "quantitative structure-activity relationship") es una herramienta de simulación computarizada con la cual la estructura de un químico se correlaciona cuantitativamente con la actividad biológica o química. Por ejemplo, la actividad biológica se puede expresar como la concentración del químico requerido para causar cierta con la respuesta biológica. Para herbicidas, un valor de DL50 (la concentración que es letal para el 50% de una población de plantas específica) a menudo se determina experimentalmente. Dichos valores luego se usan para formar una relación matemática, o una relación cuantitativa estructura-actividad, la cual subsecuentemente se usa para predecir la respuesta biológica de otras estructuras químicas relacionadas. Avances recientes en el poder computacional y los programas de simulación han permitido avances rápidos en el poder y la precisión de las predicciones por medio de QSAR, sobre todo en la industria farmacéutica. Esta y tecnologías relacionadas constituyen la base del término "medicamentos diseñados" lo cual originalmente se refirió a medicamentos que se sintetizaron como análogos de medicamentos ya existentes. Más recientemente, el término tomó la connotación de drogas ilegales o callejeras.
Las predicciones basadas en QSAR a menudo no son tan claras como pueden parecer. Por ejemplo, cambios muy pequeños en la estructura química pueden causar efectos impredecibles sobre el comportamiento químico global como la solubilidad, la reactividad, y las interacciones con un sitio de acción biológico. Este fenómeno se define como la paradoja de la relación estructura-actividad. A menudo es más productivo usar QSAR para detectar tendencias en la actividad biológica, en vez de predecir efectos biológicos específicos basado en configuraciones químicas específicas. Para herbicidas, se usó QSAR para sintetizar y desarrollar el herbicida para la remolacha azucarera metamitron (Bayer AG) y el compuesto para arroz bromobutida (Sumitomo Chemical Company). En un análisis post hoc, QSAR predijo con éxito la toxicidad de varios herbicidas del grupo de las triazinas basado en sus propiedades químicas y estructurales.
CoMFA: CoMFA (del Inglés "comparative molecular field analysis") es un refinamiento tridimensional de QSAR en el cual las formas y otras propiedades de las moléculas se relacionan espacialmente a características moleculares específicas como grupos sustituyentes. Esta técnica permite que se hagan modificaciones moleculares a compuestos promisorios basadas en su química real, para intentar mejorar su actividad biológica. CoMSIA (del Inglés "comparative molecular similarity indices analysis") es una herramienta de diseño tridimensional relacionada, para modelar las interacciones entre moléculas pequeñas y proteínas. Ambas técnicas se usan de manera amplia en la industria farmacéutica y se vienen adoptando para dirigir el diseño de herbicidas potenciales.